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Leon Scott Kennedy est le personnage principal de ce quatrième Resident Evil.
Après avoir fait ses preuves à Raccoon City contre le virus-T le 29 septembre 1998 alors qu'il n'avait que 21 ans, Leon revient six ans plus tard travaillant comme agent secret pour le gouvernement avec pour mission de retrouver Ashley Graham, la fille du président des Etats-Unis.

Dans Resident Evil 4, Leon change de look avec ses vêtement classes et possède des compétences réservées à l'élite et apparaît comme un personnage mûr et charismatique. On peut noter qu'il est bien plus confiant qu'auparavant et qu'il pourrait bien prendre la place du plus impressionnant et du plus compétent des héros de Resident Evil.
Cet énorme ascension de Leon, du personnage de seconde zone à celui de personnage central, l'a rendu encore plus populaire auprès des fans de la série. Son énorme popularité lui assure, sans doute, une forte présence dans les futurs opus de la saga Resident Evil.

Ashley Graham se fait enlevée par une organisation mystérieuse

alors qu'elle rentre de son université dans le Massachussets.

Celle-ci est conduite dans un petit village européen et enfermée

dans une pièce au sein d'une église.

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Gourou des Illuminados, son but est de conquérir le monde avec des parasites appelés las Plagas (la Peste). Contrairement aux virus T, ce mal ne modifie pas l'apparence en soi de l'individus, car ce n'est pas un virus, mais comme tout parasite, il se développe dans le corps du sujet. Arrivé à maturité, le parasite prends possession du contrôle de l'individu. Si le besoin s'en fait sentir, il peut même sortir du corps et continuer de se développer. Saddler est lui même controlé par un parasite, et le corps de veillard, n'est qu'un masque cachant un parasite gigantesque. Pour pouvoir propager le virus, il kidnappe la fille du président des Etats-Unis, Ashley Graham.
Saddler est le boss final du jeu.
Eliminez-le en tirant dans les yeux situés sur les pattes du parasites, puis utilisez le lance-roquettes que Ada vous donnera.
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Albert Wesker est un personnage important de la saga Resident Evil.
Celui-ci manie les ficelles et est assoiffé de pouvoir. Il est également le chef des S.T.A.R.S (Section Tactique Armée pour Recherche & Sauvetage).
Mais celui-ci se révèle être un traitre : il travaillait aux cotés de William Birkin mais pour une tout autre organisation et ainsi pouvoir vendre des armes biochimiques de Umbrella Corporation. Au fil des années, Wesker devient un homme puissant, jusqu'à ce que deux mois après l'incident du manoir, il décide d'engager secrètement Ada Wong, une espionne, dans le but de lui rapporter un échantillon de la deuxième généraion du virus : le Virus-T, mais celle-ci échoue.
Six ans plus tard, alors que Raccoon City est désintégrée, Wesker envoie Ada en Europe pour lui rapporter à nouveau un échantillon mais cette fois-ci de Las Plagas. S'apercevant que Ada est en difficultés, il décide donc d'agir...
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